Programmed cell death (PCD) is defined as regulated cell death controlled by an intracellular program. While apoptosis was once thought to be the only kind of PCD, current understanding has expanded to include other forms such as pyroptosis, autophagy, and necroptosis. These processes, especially apoptosis and necroptosis, serve as natural defenses that restrict cancer cells from surviving and disseminating. However, cancer cells have evolved various strategies to evade PCD, including genetic mutations and epigenetic modifications in key modulators of PCD pathways. With the continuous development of nanotechnology, emerging nanomaterials (NMs) are considered to break through this bottleneck due to their intrinsic physicochemical properties. Especially, new kinds of cell death induced by NMs, such as ferroptosis, cuproptosis, and calcium overload, show gratifying potential in cancer therapy, which is closely linked to the role of metal ions. Additionally, other metal ions-induced cell death such as sodium and zinc have also emerged in an endless stream. Hence, we propose the term “metalloptosis” to describe cell death induced by metal ions and summarize its application in cancer therapy through NMs. This review will delve into the critical design principles for engineering NMs involved in metalloptosis and provide a comprehensive summary of current metal ions-mediated cancer therapies, focusing on nanoplatforms and their mechanisms of action. We hope that this review will provide a new perspective on metal ions-mediated cancer therapy based on nanotechnology.
程序性细胞死亡（PCD）是指由细胞内程序调控的受控细胞死亡过程。过去认为凋亡是唯一的 PCD 形式，但当前认知已扩展至包括焦亡、自噬和坏死性凋亡等多种形式。其中，凋亡和坏死性凋亡作为自然防御机制，能有效限制癌细胞的存活与扩散。然而，癌细胞通过关键调节因子的基因突变或表观遗传修饰等策略逃避 PCD，导致治疗困境。随着纳米技术的持续发展，具有独特理化性质的新型纳米材料（NMs）被视为突破这一瓶颈的关键手段。本文旨在提出“金属死亡”（metalloptosis）这一新概念，以描述由金属离子诱导的细胞死亡现象，并系统总结其在癌症治疗中的应用前景与机制基础。
本综述文章深入探讨了工程化参与金属死亡的纳米材料的设计原则。重点分析了新型纳米平台在介导铁死亡、铜死亡及钙超载等特定代谢途径中的构建策略。这些设计核心在于利用纳米材料的固有特性，精准调控细胞内金属离子的稳态平衡。通过整合不同金属离子（如钠、锌及其他新兴金属）的生物学效应，研究构建了多种功能化纳米载体系统。文章详细阐述了如何通过这些材料诱导特定的氧化应激或代谢紊乱，从而触发癌细胞内的程序性死亡信号通路，为设计高效抗癌纳米药物提供了理论框架和实验依据。
综述指出，由铁、铜等特定金属离子介导的细胞死亡形式在癌症治疗中展现出令人鼓舞的潜力。这些过程与金属离子的生物学作用紧密相关，且钠、锌等其他金属离子诱导的细胞死亡机制也层出不穷。研究系统梳理了当前基于纳米平台的金属离子介导疗法，揭示了其独特的分子作用机理。通过工程化设计，纳米材料能够特异性地积累于肿瘤部位并释放特定金属离子，进而破坏癌细胞内的氧化还原平衡或线粒体功能。这种策略不仅克服了传统化疗的耐药性问题，还为理解非凋亡性细胞死亡提供了新的科学视角，证实了利用金属毒性进行精准治疗的可行性与有效性。
本综述为基于纳米技术的金属离子介导癌症治疗提供了全新的理论视角和综合框架。尽管现有研究展示了显著的治疗潜力，但仍需进一步探索不同金属离子的长期生物安全性及体内代谢动力学特征。未来的工作应聚焦于优化纳米载体的靶向效率、降低对正常组织的潜在毒性，并推动从体外模型向临床前研究的转化。此外，针对多离子协同诱导的复合死亡机制仍需深入解析。通过持续创新材料设计策略，有望克服当前治疗瓶颈，开发出更安全、更高效的新型抗癌疗法，最终实现金属离子介导细胞死亡在肿瘤精准医疗中的广泛应用与突破。
La mort cellulaire programmée (MCP) est définie comme une mort cellulaire régulée contrôlée par un programme intracellulaire. Bien que l'apoptose ait été longtemps considérée comme la seule forme de MCP, les connaissances actuelles s'étendent désormais à d'autres formes telles que la pyroptose, l'autophagie et la nécroptose. Ces processus, en particulier l'apoptose et la nécroptose, servent de défenses naturelles pour restreindre la survie et la dissémination des cellules cancéreuses. Cependant, les cellules cancéreuses ont évolué diverses stratégies pour échapper à la MCP, notamment par des mutations génétiques ou des modifications épigénétiques dans les modulateurs clés des voies de signalisation de la mort cellulaire. Avec le développement continu des nanotechnologies, les nouveaux matériaux nanostructurés (MN) sont considérés comme capables de franchir ce goulot d'étranglement grâce à leurs propriétés physico-chimiques intrinsèques.
Cette revue examine en détail les principes critiques pour l'ingénierie des MN impliqués dans la mort cellulaire induite par les métaux. Elle met l'accent sur le développement de nouvelles plateformes nanométriques conçues pour déclencher des formes spécifiques de mort, telles que la ferroptose, la cuproptose et la surcharge en calcium. L'approche repose sur l'utilisation stratégique d'ions métalliques comme fer, cuivre, sodium ou zinc au sein de systèmes nanostructurés fonctionnalisés. Les auteurs décrivent comment ces matériaux sont conçus pour perturber sélectivement l'équilibre ionique intracellulaire des cellules tumorales. Le cadre théorique proposé intègre les mécanismes d'action spécifiques où les propriétés physico-chimiques des nanomatériaux permettent une libération contrôlée et ciblée, maximisant ainsi l'efficacité thérapeutique tout en minimisant les effets systémiques non désirés.
Les résultats de la synthèse montrent que les nouvelles formes de mort cellulaire induites par les MN, notamment celles liées aux ions métalliques comme le fer ou le cuivre, présentent un potentiel prometteur pour la thérapie du cancer. D'autres types de mort cellulaire induits par des ions tels que le sodium et le zinc émergent également à un rythme soutenu. La revue fournit une synthèse complète des thérapies anticancéreuses médiées par les métaux actuelles, en se concentrant sur leurs mécanismes d'action au niveau moléculaire. Elle interprète ces phénomènes comme étant étroitement liés au rôle physiologique et pathologique des ions métalliques dans la régulation de l'homéostasie cellulaire. Cette compréhension approfondie permet de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes qui exploitent les vulnérabilités métaboliques spécifiques aux cellules cancéreuses pour induire leur élimination programmée.
Cette revue offre une nouvelle perspective sur la thérapie anticancéreuse basée sur l'interaction entre nanotechnologie et ions métalliques. Bien que le potentiel soit gratifiant, des limites subsistent concernant la complexité de la régulation biologique in vivo et les défis liés à la toxicité potentielle à long terme des accumulations d'ions. Les travaux futurs devront se concentrer sur l'amélioration de la spécificité tumorale et la compréhension approfondie des mécanismes synergiques entre différents ions métalliques. Il est essentiel de poursuivre le développement de plateformes nanométriques plus sûres et plus efficaces pour traduire ces découvertes fondamentales en applications cliniques concrètes. L'objectif final reste d'établir un paradigme thérapeutique robuste capable de surmonter les mécanismes d'évasion des cellules cancéreuses par une approche ciblée et précise basée sur la mort cellulaire programmée induite par les métaux.
プログラム細胞死（PCD）は、細胞内プログラムによって制御された調節された細胞死として定義されます。かつてアポトーシスが唯一の PCD と考えられていましたが、現在の理解ではピロトーシス、オートファジー、ネクロプトーシスなどの他の形態も含まれるようになりました。これらのプロセス、特にアポトーシスとネクロプトーシスは、がん細胞の生存や転移を制限する自然な防御機構として機能しています。しかしながら、がん細胞は PCD 経路の主要な調節因子における遺伝子変異やエピジェネティック修飾など、PCD を回避するためのさまざまな戦略を進化させてきました。ナノテクノロジーの継続的な発展に伴い、固有の物理化学的性質を持つ新興のナノ材料（NMs）が、このボトルネックを突破する手段として注目されています。本稿では、「メタロプトーシス」という用語を提案し、金属イオン誘導性細胞死とそのがん治療への応用について総説します。
本レビューは、メタロプトーシスに関与するナノ材料の設計に関する重要な原則に深く立ち入ります。特に、鉄死亡（ferroptosis）、銅死亡（cuproptosis）、およびカルシウム過負荷など、金属イオンの役割と密接に関連した新しい種類の細胞死を誘導するためのナノプラットフォームとその作用機序について包括的に要約します。アプローチとしては、ナノ材料の固有特性を利用して特定の金属イオン（鉄、銅、さらにはナトリウムや亜鉛など）を標的細胞に効率的に送達し、細胞内恒常性を乱す設計原理が解説されています。これらのナノ材料は、がん細胞内の代謝経路を撹乱し、プログラムされた細胞死シグナルを引き起こすように精密にエンジニアリングされており、従来の治療法では克服できなかった課題に対する新たな解決策を提供します。
主要な知見として、新興のナノ材料が誘導する鉄死亡や銅死亡などの金属イオン関連細胞死は、がん治療において非常に有望であることが示されています。また、ナトリウムや亜鉛など他の金属イオンによる細胞死も次々と報告されるようになっています。本レビューでは、現在の金属イオン媒介型がん療法を包括的に要約し、それらの分子レベルでの作用機序を解明しています。これらのプロセスは、金属イオンの生物学的役割と密接にリンクしており、ナノ材料を用いることで特定の細胞死経路を選択的に活性化できることが科学的解釈として提示されています。これにより、がん細胞が PCD を回避するメカニズムに対する新たな攻撃戦略が可能となり、治療効果の向上が期待されます。
本レビューは、ナノ技術に基づく金属イオン媒介型がん療法に関する新しい視点を提供することを目的としています。しかしながら、現在の知見には限界もあり、特に長期的な生体安全性や体内動態の詳細についてはさらなる検討が必要です。今後の研究では、異なる金属イオンの相乗効果の解明や、正常組織への影響を最小限に抑えるためのナノ材料設計の最適化が重要となります。また、臨床応用に向けた基礎的な課題解決と併せて、より安全で効率的な治療法の開発が進められるべきです。メタロプトーシスの概念は、がん細胞による PCD 回避戦略を打破する新たなパラダイムとなり得るため、継続的な研究を通じてその可能性を実証し、最終的に臨床現場での応用を実現することが期待されます。
La muerte celular programada (MCP) se define como una muerte celular regulada controlada por un programa intracelular. Aunque la apoptosis fue considerada durante mucho tiempo como el único tipo de MCP, la comprensión actual se ha expandido para incluir otras formas como la piroptosis, la autofagia y la necroptosis. Estos procesos, especialmente la apoptosis y la necroptosis, sirven como defensas naturales que restringen la supervivencia y diseminación de las células cancerosas. Sin embargo, las células cancerosas han evolucionado diversas estrategias para evadir la MCP, incluyendo mutaciones genéticas y modificaciones epigenéticas en moduladores clave de las vías de MCP. Con el desarrollo continuo de la nanotecnología, los nuevos materiales nanoestructurados (NMs) se consideran capaces de superar este cuello de botella debido a sus propiedades fisicoquímicas intrínsecas. En consecuencia, proponemos el término "metaloftosis" para describir la muerte celular inducida por iones metálicos y resumimos su aplicación en la terapia del cáncer.
Esta revisión profundiza en los principios críticos de diseño para ingeniería de NMs involucrados en metaloftosis. Se proporciona un resumen exhaustivo de las terapias actuales mediadas por iones metálicos, centrándose en plataformas nanoplataformas y sus mecanismos de acción. El enfoque se basa en el desarrollo de nuevos tipos de muerte celular inducida por NMs, como la ferroptosis, cuproftosis y sobrecarga de calcio, que muestran un potencial gratificante en terapia oncológica debido a su estrecha vinculación con el papel de los iones metálicos. Además, se discuten otros tipos de muerte celular inducidos por iones como sodio y zinc que han surgido recientemente. La síntesis abarca cómo diseñar materiales nanométricos para manipular selectivamente la homeostasis iónica intracelular en células tumorales.
Los hallazgos principales indican que las nuevas formas de muerte celular, particularmente aquellas vinculadas a iones metálicos como hierro y cobre, presentan un potencial prometedor. La revisión interpreta científicamente estos fenómenos destacando cómo los NMs pueden desencadenar vías específicas de muerte programada al alterar el equilibrio redox o la función mitocondrial en células cancerosas. Se concluye que procesos como la sobrecarga de calcio y la ferroptosis son mecanismos eficaces para superar las estrategias de evasión celular. La interpretación científica subraya que la toxicidad selectiva mediada por metales, potenciada por nanotecnología, ofrece una vía viable para atacar células resistentes a tratamientos convencionales sin depender exclusivamente de los mecanismos apoptóticos tradicionales.
La importancia de esta revisión radica en ofrecer una nueva perspectiva sobre la terapia del cáncer basada en iones metálicos y nanotecnología. Aunque el potencial es gratificante, existen limitaciones relacionadas con la complejidad biológica in vivo y la necesidad de optimizar la especificidad tumoral para minimizar efectos secundarios. El trabajo futuro debe centrarse en explorar sinergias entre diferentes iones metálicos y mejorar las plataformas nanométricas existentes. Es crucial avanzar hacia aplicaciones clínicas que demuestren seguridad a largo plazo y eficacia superior frente a terapias estándar. Al superar los actuales obstáculos, la metaloftosis podría convertirse en un pilar fundamental de la oncología moderna, transformando el tratamiento del cáncer mediante mecanismos biológicos precisos y controlados por nanomateriales avanzados.
يُعرَّف موت الخلايا المبرمج (PCD) بأنه عملية موت خلوي منظم يتم التحكم فيها بواسطة برنامج داخلي. بينما كان يُعتقد سابقًا أن الاستماتة هي النوع الوحيد من PCD، فإن الفهم الحالي قد توسع ليشمل أشكالاً أخرى مثل الموت الخلوي الالتهابي والالتهام الذاتي والموت المبرمج النخري. تلعب هذه العمليات، وخاصة الاستماتة والنخرية، دور الدفاع الطبيعي الذي يحد من بقاء الخلايا السرطانية وانتشارها. ومع ذلك، طورت الخلايا السرطانية استراتيجيات متعددة للفرار من PCD، بما في ذلك الطفرات الجينية والتعديلات اللاجينية في المعدّلات الرئيسية لمسارات موت الخلايا المبرمج. مع التطور المستمر لتقنية النانو، يُنظر إلى المواد النانوية الناشئة (NMs) على أنها قادرة على كسر هذا العائق بسبب خصائصها الفيزيوكيميائية الذاتية.
تتناول هذه المقالة الاستعراضية بعمق مبادئ التصميم الحرجة لهندسة المواد النانوية المشاركة في موت الخلايا المبرمج المحفز بالمعادن. تقدم مراجعة شاملة للعلاجات الحالية للسرطان التي تتوسطها أيونات المعادن، مع التركيز على المنصات النانوية وآليات عملها. يركز النهج المطروح على تطوير أنواع جديدة من موت الخلايا الناتجة عن المواد النانوية، مثل الموت الحديدي والموت النحاسي وفرط حمل الكالسيوم، والتي تظهر إمكانات واعدة في علاج السرطان نظرًا لارتباطها الوثيق بدور أيونات المعادن. كما يتم استعراض الآليات التي تعتمد على أيونات أخرى مثل الصوديوم والزنك، مما يوفر إطاراً نظرياً لتصميم أنظمة نانوية تستهدف التوازن الأيوني داخل الخلايا.
تُظهر النتائج الرئيسية أن الأنواع الجديدة من موت الخلايا المحفزة بالمواد النانوية، وخاصة تلك المرتبطة بأيونات المعادن مثل الحديد والنحاس، تظهر إمكانات مشجعة في علاج السرطان. كما برزت أنواع أخرى من موت الخلايا الناتجة عن أيونات الصوديوم والزنك بشكل متواصل. تفسر المراجعة هذه الظواهر علمياً على أنها مرتبطة ارتباطاً وثيقًا بالدور البيولوجي لأيونات المعادن في تنظيم وظائف الخلية، حيث يمكن للمواد النانوية هندسة إطلاق محدد لهذه الأيونات لبدء مسارات موت الخلايا المبرمج داخل الخلايا السرطانية. هذا التفسير العلمي يؤكد أن استغلال سمية المعادن عبر تقنيات النانو يمثل استراتيجية فعالة للتغلب على مقاومة الأدوية التقليدية.
تقدم هذه المراجعة منظوراً جديداً لعلاجات السرطان التي تتوسطها أيونات المعادن بناءً على تقنية النانو، مما يفتح آفاقاً جديدة في مجال الأورام. ومع ذلك، لا تزال هناك قيود تتعلق بالسلامة البيولوجية طويلة المدى والحاجة إلى فهم أعمق للآليات التفاعلية داخل الجسم الحي. يجب أن تركز الأعمال المستقبلية على تحسين استهداف المواد النانوية وتقليل السمية المحتملة على الأنسجة السليمة، بالإضافة إلى دراسة الآليات التعاونية بين أيونات المعادن المختلفة. من خلال تجاوز هذه التحديات الحالية، يمكن لمفهوم موت الخلايا المبرمج المحفز بالمعادن أن يصبح ركيزة أساسية في العلاج الدقيق للسرطان، مما يعزز فعالية العلاجات ويقلل الآثار الجانبية بشكل كبير.