Urothelial carcinoma (UC), particularly in its advanced and metastatic stages, poses major treatment challenges. Platinum-based chemotherapy remains the standard front-line treatment due to its superior initial disease control. However, its long-term efficacy has frequently hampered by chemoresistance. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed the treatment of UC, offering durable responses, particularly in the metastatic urothelial carcinoma (mUC) setting. The strategic integration of ICIs, like avelumab in the first-line maintenance setting following chemotherapy, has significantly improved overall survival, representing a key shift in treatment sequencing. Concurrently, advancements in tumor molecular profile have enabled the development of novel targeted therapies for mUC, including fibroblast growth factor receptor inhibitors, Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, anti-HER2 agents, and antibody–drug conjugates specifically targeting Nectin-4. Furthermore, numerous ongoing clinical trials are actively exploring additional molecular targets and pathways to further enhance treatment options for mUC. This review outlines the evolving therapeutic landscape of mUC, emphasizing the limitations of ICI monotherapy, the promise of maintenance strategies, and the emergence of rational combination regimens for improved patient outcomes. Advances in biomarker-guided approaches, including circulating tumor DNA, tumor mutational burden, and ligand programmed death-1 expression, along with emerging biomarkers, such as T-effector gene signatures, ApolipoproteinB mRNA editing enzyme catalytic (APOBEC) mutagenesis patterns, and tumor microenvironment, are also discussed as essential tools for optimizing personalized treatment in the era of precision immunotherapy.
尿路上皮癌（UC），尤其是其晚期和转移性阶段，构成了重大的治疗挑战。尽管以铂类为基础的化疗因其卓越的初始疾病控制能力而成为一线标准治疗方案，但其长期疗效常因获得性耐药而受到严重阻碍。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了这一领域的治疗格局，特别是在转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗中展现出持久的缓解效果。本综述旨在系统梳理当前 mUC 的演变中的治疗景观，重点分析 ICI 单疗法的局限性、维持治疗的潜力以及理性联合方案的兴起，以期为优化患者预后提供科学依据和理论框架。
本文采用系统性文献回顾与综合分析的方法，深入探讨了肿瘤分子图谱的最新进展及其在新型靶向疗法开发中的应用。研究框架涵盖了从传统的铂类化疗到免疫治疗策略的演变过程，特别关注了如阿维鲁单抗（avelumab）等药物在一线维持治疗中的战略整合。此外，文章详细梳理了包括成纤维细胞生长因子受体抑制剂、PARP 抑制剂、抗 HER2 制剂以及针对 Nectin-4 的特异性抗体偶联药物在内的多种新型分子靶向疗法的发展现状与机制特点，并评估了当前正在进行的临床试验对拓展治疗选项的潜在贡献。
分析表明，ICIs 的战略整合显著改善了患者的总生存期，标志着 mUC 治疗序贯策略的关键转变。尽管 ICI 单药存在局限性，但维持治疗策略展现出巨大的临床前景，而针对特定分子靶点的联合方案则进一步提升了治疗效果。研究特别指出，循环肿瘤 DNA、肿瘤突变负荷（TMB）、配体程序性死亡-1（PD-L1）表达等生物标志物指导的方法对于优化个性化治疗至关重要；同时，效应 T 细胞基因特征、载脂蛋白 B mRNA 编辑酶催化（APOBEC）诱变模式以及肿瘤微环境等新兴生物标志物的发现，为精准免疫治疗时代的患者分层提供了关键工具。
本综述强调了在精准免疫治疗时代优化个性化治疗的必要性，并指出了当前 ICI 单药疗效的局限性及联合策略开发的紧迫性。尽管现有数据支持维持治疗和新型靶向药物的应用，但如何更有效地利用生物标志物指导临床决策仍面临挑战。未来的工作应聚焦于更多正在进行中的临床试验结果，以探索额外的分子靶点和通路，从而进一步丰富 mUC 的治疗选择。通过整合新兴的生物标志物和联合治疗策略，有望克服耐药性瓶颈，最终实现转移性尿路上皮癌患者生存获益的最大化。
Le carcinome urothélial (CU), en particulier à ses stades avancés et métastatiques, pose des défis majeurs pour le traitement. Bien que la chimothérapie basée sur les sels de platine reste le standard de première ligne grâce à son contrôle initial supérieur de la maladie, son efficacité à long terme est fréquemment entravée par l'acquisition d'une résistance aux médicaments. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) ont transformé le traitement du CU, offrant des réponses durables, particulièrement dans le contexte du carcinome urothélial métastatique (CUM). Cette revue vise à décrire le paysage thérapeutique en évolution du CUM, en mettant l'accent sur les limites de la monothérapie par ICI, le potentiel des stratégies d'entretien et l'émergence de schémas combinatoires rationnels pour améliorer les résultats chez les patients.
L'approche adoptée consiste en une synthèse critique de la littérature existante concernant les avancées récentes dans la compréhension du profil moléculaire tumoral et son application au développement de nouvelles thérapies ciblées. Le cadre d'analyse intègre l'évaluation des stratégies thérapeutiques actuelles, notamment l'intégration stratégique d'inhibiteurs comme l'avélumab en entretien de première ligne après chimothérapie, qui a significativement amélioré la survie globale. L'étude examine également les mécanismes et le statut clinique de nouvelles classes thérapeutiques incluant des inhibiteurs du récepteur au facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), des inhibiteurs de PARP, des agents anti-HER2 et des conjugués anticorps-médicament ciblant spécifiquement la Nectine-4.
Les résultats principaux indiquent que l'intégration stratégique des ICIs représente un changement clé dans le séquençage du traitement, avec une amélioration significative de la survie globale. L'analyse interprète ces données comme une preuve de la promesse des stratégies d'entretien et de la nécessité de dépasser les limites de la monothérapie par ICI. De plus, l'examen met en lumière l'émergence de biomarqueurs essentiels pour optimiser le traitement personnalisé : l'ADN tumoral circulant, la charge mutationnelle tumorale (TMB) et l'expression du ligand PD-L1 sont des outils établis, tandis que les signatures géniques effectrices T, les motifs mutagéniques APOBEC et le microenvironnement tumoral se profilent comme des marqueurs émergents cruciaux pour la stratification des patients.
La signification de cette revue réside dans sa mise en évidence des opportunités futures pour l'amélioration des options thérapeutiques du CUM, tout en reconnaissant les limitations actuelles. Bien que les essais cliniques actifs explorent activement d'autres cibles moléculaires et voies biologiques, la traduction clinique de ces découvertes nécessite une validation continue. Les travaux futurs doivent se concentrer sur l'optimisation des approches guidées par biomarqueurs pour sélectionner le traitement le plus approprié à chaque patient. En conclusion, cette synthèse souligne que l'alliance entre thérapies ciblées et immunothérapie personnalisée constitue la voie prometteuse pour surmonter les défis posés par la résistance aux traitements dans le carcinome urothélial métastatique.
尿路上皮癌（UC）、特に進行期および転移性ステージは、治療において重大な課題を提示しています。白金製剤に基づく化学療法が優れた初期疾患コントロールにより第一選択の標準治療となっていますが、その長期有効性はしばしば薬剤耐性の獲得によって阻害されています。免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は尿路上皮癌の治療を変革し、特に転移性尿路上皮癌（mUC）において持続的な反応をもたらしています。本総説では、mUC の治療環境の進化を概観し、ICI 単独療法の限界、維持戦略の可能性、および患者予後の改善に向けた合理的な併用レジメンの台頭について重点的に論じることを目的としています。
本研究は、既存文献に基づく包括的なレビューと分析アプローチを採用しており、腫瘍分子プロファイルの進展が mUC の新規標的療法の開発にどのように寄与しているかを体系的に検討しています。枠組みには、化学療法後の第一選択維持設定におけるアベマブ（avelumab）などの ICI の戦略的統合が含まれており、これが全生存率を著しく改善し治療シーケンスの重要な転換点となったことを示唆しています。さらに、線維芽細胞増殖因子受容体阻害薬、PARP 阻害薬、抗 HER2 剤、およびネクチン-4（Nectin-4）に特異的に標的となる抗体医薬複合体など、mUC のための新規分子標的療法の開発動向とメカニズムについて詳細な検討が行われています。
主要な知見として、ICI の戦略的統合が全生存率を著しく改善し、治療シーケンスにおける重要な転換点を示していることが確認されました。ICI 単独療法の限界は認識されつつも、維持戦略の有望性が強調されており、合理的な併用レジメンの開発が進んでいます。また、循環腫瘍 DNA（ctDNA）、腫瘍変異負荷（TMB）、リガンド型 PD-L1 発現といったバイオマーカーに基づくアプローチが個別化治療を最適化する上で不可欠であることが示されました。さらに、エフェクター T 細胞遺伝子シグネチャやアポロプロテイン B mRNA 編集酵素触媒（APOBEC）変異パターン、腫瘍微小環境などの新興バイオマーカーも、精密免疫療法の時代における患者層別化の重要なツールとして議論されています。
本総説は、mUC の治療選択肢をさらに強化するために多数の臨床試験が進行中であることを示し、その意義と限界について考察しています。ICI 単独療法の限界や耐性の問題に対し、バイオマーカーガイド型の個別化医療への移行が不可欠であるという結論に至っています。今後の研究では、追加的な分子標的および経路を探求する継続中の臨床試験の結果を注視し、治療オプションの拡大を図る必要があります。精密免疫療法時代において、これらの新興バイオマーカーと併用療法の統合を通じて患者アウトカムを最適化することが、転移性尿路上皮癌の治療における重要な課題であり、今後の展望として提示されています。
El carcinoma urotelial (CU), especialmente en sus etapas avanzadas y metastásicas, plantea desafíos terapéuticos mayores. Aunque la quimioterapia basada en platino sigue siendo el tratamiento estándar de primera línea debido a su superior control inicial de la enfermedad, su eficacia a largo plazo se ve frecuentemente obstaculizada por la resistencia a los fármacos. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) han transformado el tratamiento del CU, ofreciendo respuestas duraderas, particularmente en el contexto del carcinoma urotelial metastásico (CUM). Esta revisión tiene como objetivo describir el panorama terapéutico evolutivo del CUM, haciendo hincapié en las limitaciones de la monoterapia con ICIs, la promesa de las estrategias de mantenimiento y la aparición de regímenes combinados racionales para mejorar los resultados clínicos.
El enfoque adoptado consiste en una síntesis crítica de la literatura existente que examina cómo los avances en el perfil molecular tumoral han permitido el desarrollo de nuevas terapias dirigidas. El marco analítico integra la evaluación del cambio estratégico hacia la integración de ICIs, como el avelumab, en el mantenimiento de primera línea tras la quimioterapia, lo cual ha mejorado significativamente la supervivencia global y representa un punto clave en la secuencia terapéutica. Además, se analizan detalladamente los avances recientes que incluyen inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, inhibidores de PARP, agentes anti-HER2 y conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos específicamente a Nectin-4 como opciones emergentes para el tratamiento.
Los hallazgos principales indican que la integración estratégica de los ICIs ha mejorado significativamente la supervivencia global, marcando un cambio clave en la secuencia del tratamiento. La interpretación científica destaca las limitaciones inherentes a la monoterapia con ICIs y subraya el potencial prometedor de las estrategias de mantenimiento junto con regímenes combinados racionales. Asimismo, se discuten herramientas esenciales para optimizar el tratamiento personalizado: los biomarcadores establecidos como el ADN tumoral circulante, la carga mutacional del tumor (TMB) y la expresión del ligando PD-L1; así como marcadores emergentes como las firmas génicas de células T efectoras, los patrones de mutagénesis APOBEC y el microambiente tumoral.
La importancia de esta revisión radica en su énfasis sobre la necesidad de optimizar el tratamiento personalizado en la era de la inmunoterapia de precisión, reconociendo al mismo tiempo las limitaciones actuales. Aunque existen ensayos clínicos activos explorando objetivos moleculares adicionales y vías para mejorar las opciones terapéuticas, persisten desafíos relacionados con la resistencia a los tratamientos convencionales. El trabajo futuro debe centrarse en validar el uso de biomarcadores emergentes y desarrollar combinaciones racionales que superen estas barreras. En conclusión, esta síntesis subraya cómo la integración de nuevas terapias dirigidas e inmunoterapia personalizada puede transformar significativamente el pronóstico de los pacientes con carcinoma urotelial metastásico.
يُعد سرطان الخلايا البولية (UC)، وخاصة في مراحله المتقدمة والانتشارية، تحديًا علاجيًا كبيرًا. ورغم أن العلاج الكيميائي القائم على البلاتين يظل المعيار الأول للعلاج نظرًا لسيطرته الفعالة المبدئية على المرض، فإن فعاليته طويلة الأمد غالبًا ما تُعيقها مقاومة الأدوية. لقد أحدثت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) تحولاً في علاج سرطان الخلايا البولية، حيث تقدم استجابات دائمة، لا سيما في سياق سرطان الخلايا البولية الانتشاري (mUC). يهدف هذا الاستعراض إلى رسم صورة للمشهد العلاجي المتطور لسرطان الخلايا البولية الانتشاري، مع التركيز على قيود العلاج الأحادي بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، ووعد استراتيجيات الصيانة، وظهور أنظمة الجمع العقلانية لتحسين نتائج المرضى.
تعتمد منهجية هذا العمل على مراجعة وتحليل نقدي للأدبيات العلمية الحالية لاستكشاف كيف مكّنت التطورات في الملف الجزيئي للورم من تطوير علاجات مستهدفة جديدة. يغطي الإطار التحليلي تقييم التكامل الاستراتيجي لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، مثل الأفيروماب (avelumab)، كعلاج صيانة خط أول بعد العلاج الكيميائي، والذي حسّن بشكل كبير البقاء الإجمالي وشكّل تحولًا رئيسيًا في تسلسل العلاجات. كما يناقش الاستعراض بالتفصيل التقدم المحرز في تطوير مثبطات مستقبل عامل النمو الليفي، ومثبطات PARP، والعوامل المضادة لـ HER2، والأجسام المضادة المقترنة بالأدوية التي تستهدف النكتين-4 (Nectin-4) بشكل محدد.
تُظهر النتائج الرئيسية أن التكامل الاستراتيجي لمثبطات نقاط التفتيش المناعية قد حسّن البقاء الإجمالي بشكل كبير، ممثّلًا تحولاً رئيسيًا في تسلسل العلاج. وتفسر الدراسة هذه البيانات على أنها دليل على وعود استراتيجيات الصيانة وأهمية تجاوز قيود العلاج الأحادي من خلال أنظمة الجمع العقلانية. كما تُناقش أدوات أساسية لتحسين العلاج الشخصي، مثل الحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA)، والعبء الطفرات الورمية (TMB)، وتعبير ليجاند PD-L1؛ بالإضافة إلى مؤشرات حيوية ناشئة مثل التوقيعات الجينية للخلايا الليمفاوية التائية الفعالة، وأنماط التحور APOBEC، وبيئة الورم الدقيقة.
تكمن أهمية هذا الاستعراض في تسليط الضوء على ضرورة تحسين العلاج الشخصي في عصر المناعة الدقة، مع الاعتراف بالقيود الحالية للعلاج الأحادي. ورغم وجود العديد من التجارب السريرية النشطة التي تستكشف أهدافًا ومسارات جزيئية إضافية لتعزيز خيارات العلاج، إلا أن هناك حاجة ماسة لدمج المؤشرات الحيوية الناشئة لتجاوز مقاومة الأدوية. يجب أن يركز العمل المستقبلي على التحقق من صحة استخدام هذه الأدوات الجديدة وتطوير أنظمة علاجية مركبة أكثر فعالية. وفي الختام، يؤكد هذا التحليل كيف يمكن للجمع بين العلاجات الموجهة والمناعة الشخصية تحسين النتائج السريرية بشكل كبير لمرضى سرطان الخلايا البولية الانتشاري.